AZOPT 10mg/ml x 1 PICATURI OFT.-SUSP. 10mg/ml NOVARTIS EUROPHARM L

Indicații

AZOPT este indicat pentru scăderea presiunii intraoculare crescute în:

hipertensiune oculară

glaucom cu unghi deschis

ca monoterapie la pacienţii adulţi care nu răspund la beta-blocante sau la pacienţii adulţi la care beta-blocantele sunt contraindicate sau ca terapie adjuvantă la beta-blocante sau analogi de prostaglandină (vezi şi pct. 5.1).

Dozaj

Doze

Când este utilizat ca monoterapie sau în asociere, doza este de o picătură AZOPT administrată în sacul conjunctival al ochiului afectat (ochilor afectaţi) de două ori pe zi. Unii pacienţi pot răspunde mai bine la tratament în cazul administrării unei picături de trei ori pe zi.Grupe speciale de pacienţi Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Insuficienţă hepatică şi renală

AZOPT nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi, de aceea, nu se recomandă utilizarea la aceşti pacienţi.

AZOPT nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) sau la pacienţi cu acidoză hipercloremică. Deoarece brinzolamida şi principalul său metabolit se excretă predominant prin rinichi, AZOPT este contraindicat la aceşti pacienţi (vezi şi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa și eficacitatea AZOPT la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1. Nu se recomandă utilizarea AZOPT la sugari, copii şi adolescenţi.Mod de administrare

Administrare oftalmică.

După instilare, se recomandă ocluzia nazolacrimală sau închiderea uşoară a pleoapei. Aceasta poate reduce absorbţia sistemică a medicamentelor administrate oftalmic, având ca rezultat scăderea reacţiilor adverse sistemice.

Pacientul trebuie instruit să agite bine flaconul înainte de utilizare. După îndepărtarea capacului, în cazul în care colierul de protecție s-a desprins, îndepărtați-l înainte de a utiliza medicamentul.

Pentru a preveni contaminarea picurătorului şi a suspensiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape, zonele învecinate sau alte suprafeţe. Pacientul trebuie instruit să păstreze flaconul bine închis între administrări.

La substituirea unui alt medicament oftalmic antiglaucomatos cu AZOPT, administrarea celuilalt

medicament trebuie întreruptă şi instituit tratamentul cu AZOPT începând din ziua următoare.

Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente trebuie administrate separat la interval de cel puţin 5 minute. Unguentele oftalmice trebuie administrate ultimele.

Dacă este omisă o doză, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare, după cum s-a planificat

iniţial. Doza nu trebuie să depăşească o picătură în ochiul afectat (ochii afectaţi), de trei ori pe zi.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renală severă.

Acidoză hipercloremică.

Atenționări

Efecte sistemice

AZOPT este un inhibitor al anhidrazei carbonice, cu structură sulfonamidică şi, deşi se administrează topic, se absoarbe sistemic. Aceleaşi tipuri de reacţii adverse care sunt atribuite sulfonamidelor pot să apară în cazul administrării topice. Dacă apar semne de reacţii grave sau reacţii de hipersensibilitate, se întrerupe administrarea acestui medicament.

S-au raportat perturbări ale echilibrului acidobazic la administrarea orală a inhibitorilor de anhidrază carbonică. Se recomandă utilizarea cu precauție la pacienții cu risc de insuficiență renală, deoarece există riscul de apariţie a acidozei metabolice (vezi pct. 4.2).

Brinzolamida nu s-a studiat la nou-născuţii prematuri (vârsta gestaţională sub 36 săptămâni) sau la cei cu vârsta sub o săptămână. Pacienţii cu anomalii sau imaturitate semnificativă de tub renal vor fi trataţi cu brinzolamidă numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu, deoarece există riscul de apariţie a acidozei metabolice.

Inhibitorii anhidrazei carbonice administraţi oral pot afecta capacitatea de a efectua activităţi care necesită atenţie şi/sau coordonare fizică. AZOPT se absoarbe sistemic şi, prin urmare, acestea pot să apară după administrarea topică.Tratament concomitent

La pacienţii aflaţi în tratament oral cu inhibitori ai anhidrazei carbonice, administraţi concomitent cu AZOPT, există un potenţial efect aditiv al reacţiilor sistemice cunoscute pentru inhibarea anhidrazei carbonice. Administrarea concomitentă de AZOPT şi inhibitori de anhidrază carbonică pe cale orală nu s-a studiat şi nu este recomandată (vezi şi pct. 4.5).

AZOPT a fost evaluat iniţial în administrare concomitentă cu timolol în timpul tratamentului adjuvant al glaucomului. În plus, a fost studiat efectul de reducere a presiunii intraoculare (PIO) al AZOPT utilizat ca terapie adjuvantă la analogul de prostaglandină, travoprost. Nu sunt disponibile date pe termen lung privind utilizarea AZOPT ca terapie adjuvantă la travoprost (vezi şi pct. 5.1).

Experienţa tratamentului cu AZOPT la pacienţii cu glaucom pseudoexfoliativ sau pigmentar este limitată. Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului acestor pacienţi şi monitorizare strictă a presiunii intraoculare (PIO). AZOPT nu s-a studiat la pacienţi cu glaucom cu unghi îngust şi utilizarea nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Rolul posibil al brinzolamidei asupra funcţiei endoteliului cornean nu a fost investigat la pacienţii cu afectare corneană (îndeosebi la pacienţi cu număr mic de celule endoteliale). Pacienţii care poartă lentile de contact nu au fost studiaţi în mod special şi se recomandă monitorizarea atentă a acestora atunci când sunt trataţi cu brinzolamidă, deoarece inhibitorii de anhidrază carbonică pot afecta hidratarea corneană, iar purtarea lentilelor de contact poate creşte riscul pentru cornee. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienților care au afectare corneană, ca de exemplu pacienţii cu diabet zaharat sau distrofie corneană.

Clorura de benzalconiu, care este utilizată frecvent în medicamentele oftalmice cu rol de conservant, poate produce keratopatie punctată şi/sau keratopatie ulcerativă toxică. Deoarece AZOPT conţine clorură de benzalconiu, este necesară monitorizarea atentă în cazul administrării frecvente sau prelungite la pacienţi cu xeroftalmie sau în cazurile de afectare corneană.

AZOPT nu a fost studiat la pacienţi care poartă lentile de contact. AZOPT conţine clorură de benzalconiu, care poate produce iritaţii oculare şi se cunoaşte că poate modifica culoarea lentilelor de contact moi. Va fi evitat contactul cu lentilele de contact moi. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi scoată lentilele de contact înainte de aplicarea AZOPT şi să aştepte cel puțin 15 minute după instilarea dozei înainte de reinserarea acestora.

Nu s-au studiat eventuale efecte de tip rebound după întreruperea tratamentului cu AZOPT; este de aşteptat ca efectul de scădere a presiunii intraoculare să dureze 5-7 zile.Copii şi adolescenţi

Siguranţa și eficacitatea AZOPT la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani nu au fost stabilite și prin urmare nu se recomandă utilizarea acestui medicament la sugari, copii sau adolescenţi.

Interacțiuni

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile AZOPT cu alte medicamente. În studii clinice în care AZOPT s-a utilizat concomitent cu preparate oftalmice cu analogi de prostaglandină şi cu timolol, nu s-au evidenţiat interacţiuni adverse. Nu s-a evaluat asocierea AZOPT cu miotice sau agonişti adrenergici în timpul terapiei asociate a glaucomului.

AZOPT este un inhibitor al anhidrazei carbonice şi, deşi administrat topic, se absoarbe sistemic. S-au raportat dezechilibre acido-bazice după administrarea orală de inhibitori de anhidrază carbonică. La pacienţii trataţi cu AZOPT, trebuie luat în considerare potenţialul acestor interacţiuni.

Izoenzimele citocromului P-450 responsabil de metabolizarea brinzolamidei includ CYP3A4 (în principal), CYP2A6, CYP2C8 şi CYP2C9. Este de aşteptat ca inhibitorii CYP3A4, cum sunt ketoconazolul, itraconazolul, clotrimazolul, ritonavirul şi troleandomicina, să inhibe metabolizarea brinzolamidei de către CYP3A4. Se recomandă prudenţă dacă se administrează concomitent inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, acumularea brinzolamidei este puţin probabilă deoarece eliminarea se realizează în principal pe cale renală. Brinzolamida nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului

P-450.

Sarcina

Sarcina

Nu există date adecvate sau sunt limitate privind utilizarea oftalmică a brinzolamidei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în urma administrării sistemice (vezi şi pct. 5.3).

AZOPT nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă brinzolamida/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman în urma administrării topice oftalmice. Studiile la animale au evidenţiat excreţia unor cantități minime de brinzolamidă în lapte în urma administrării orale.

Cu toate acestea, riscul pentru nou-născut/sugar nu poate fi exclus. Trebuie luată decizia fie de a înceta alăptarea sau de a înceta/întrerupe tratamentul cu AZOPT, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru mamă.Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidențiat efecte ale brinzolamidei asupra fertilității. Nu au fost efectuate studii privind efectul brinzolamidei administrate topic oftalmic asupra fertilității la om.

Condus auto

AZOPT are un impact minor asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Înceţoşarea tranzitorie a vederii sau alte tulburări de vedere pot afecta capacitatea de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje (vezi, de asemenea, pct. 4.8). Dacă după instilare apare înceţoşarea

vederii, pacientul trebuie să aştepte până când vederea revine la normal înainte de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje.

Inhibitorii orali ai anhidrazei carbonice pot afecta capacitatea pacienţilor vârstnici de a efectua sarcini care necesită vigilenţă şi/sau coordonare fizică (vezi şi pct. 4.4 și 4.8).

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studii clinice incluzând 2732 pacienţi trataţi cu AZOPT ca monoterapie sau terapie asociată cu maleat de timolol 5 mg/ml, reacţiile adverse legate de tratament, cele mai frecvent raportate, au fost: disgeuzie (6,0%) (gust amar sau neobişnuit, vezi descrierea de mai jos) şi înceţoşarea tranzitorie a vederii (5,4%) după instilare, pe o durată de câteva secunde până la câteva minute (vezi şi pct. 4.7).Rezumatul reacţiilor adverse, prezentate sub formă tabelară

Următoarele reacţii adverse au fost raportate cu brinzolamidă 10 mg/ml picături oftalmice, suspensie şi sunt clasificate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţiile adverse au fost obţinute din studiile clinice şi din raportările spontane după punerea pe piaţă.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Disgeuzia (gust amar sau neobişnuit după instilare) a fost reacţia adversă sistemică cea mai frecvent raportată în timpul studiilor clinice cu AZOPT. Cel mai probabil, aceasta se datorează trecerii picăturilor oftalmice în nazofaringe prin canalul nazolacrimal. Ocluzia nazolacrimală sau închiderea uşoară a pleoapelor după instilare poate ajuta la scăderea incidenţei acestui efect (vezi şi pct. 4.2).

AZOPT este un inhibitor al anhidrazei carbonice, cu structură sulfonamidică, care se absoarbe sistemic. Efectele gastro-intestinale, asupra sistemului nervos, hematologice, renale şi metabolice sunt în general asociate cu inhibitorii de anhidrază carbonică administraţi sistemic. Acelaşi tip de reacţii adverse care sunt atribuite inhibitorilor de anhidrază carbonică administraţi oral pot să apară după administrare topică.

Nu au fost observate reacţii adverse neaşteptate atunci când AZOPT a fost utilizat ca terapie adjuvantă la travoprost. Reacţiile adverse observate prin utilizarea terapiei adjuvante au fost observate la administrarea fiecărei substanţe active în parte.Copii şi adolescenţi

În cadrul unor studii clinice restrânse, pe termen scurt, la aproximativ 12,5% dintre copii și adolescenți au fost observate reacții adverse, în principal reacții oculare locale ușoare, cum sunt hiperemie conjunctivală, iritație oculară, secreții oculare și creștere a secreției lacrimale (vezi și pct. 5.1).Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Pot să apară: dezechilibru electrolitic, acidoză şi posibile efecte asupra sistemului nervos. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale electroliţilor (în mod special potasiu) şi pH-ul sanguin.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase şi miotice, inhibitori ai anhidrazei carbonice. Codul ATC: S01EC04Mecanism de acțiune

Anhidraza carbonică (AC) este o enzimă prezentă în multe ţesuturi ale corpului, inclusiv în ochi. Anhidraza carbonică catalizează reacţia reversibilă în care se combină dioxidul de carbon cu apa şi se disociază apa din acidul carbonic.

Inhibarea anhidrazei carbonice la nivelul proceselor ciliare ale ochiului scade secreţia umorii apoase, probabil prin încetinirea formării de ioni bicarbonat cu reducerea ulterioară a transportului de sodiu şi apă. Rezultatul îl constituie o reducere a presiunii intraoculare (PIO) care este un factor de risc major în patogenia lezării nervului optic şi reducerea câmpului vizual în glaucom. Brinzolamida este un inhibitor al anhidrazei carbonice II (AC-II), izoenzimă predominantă la nivelul ochiului, având in vitro CI50 = 3,2 nM şi Ki = 0,13 nM pentru AC-II.Eficacitatea și siguranța clinică

A fost studiat efectul de reducere a PIO al Azopt ca terapie adjuvantă la travoprost-analog de prostaglandină. După un tratament de 4 săptămâni cu travoprost, pacienţilor cu PIO≥19 mmHg li s-a administrat în plus tratament cu brinzolamidă sau timolol. A fost observată o scădere suplimentară a PIO medii diurne între 3,2 şi 3,4 mmHg pentru grupul cu brinzolamidă şi între 3,2 şi 4,2 mmHg pentru grupul cu timolol. La grupul brinzolamidă/travoprost a fost observată o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse mai puţin severe, în special asociate cu semne de iritaţie locală. Reacţiile adverse au fost de intensitate uşoară şi nu au afectat rata generală de întrerupere a tratamentului (vezi şi pct. 4.8).

S-a desfăşurat un studiu clinic cu AZOPT în care au fost înrolaţi 32 copii cu vârsta sub 6 ani, diagnosticaţi cu glaucom sau hipertensiune oculară. Unii dintre pacienţi nu urmaseră anterior tratament pentru reducerea PIO, în timp ce alţii se aflau sub tratament cu alt/e medicament/e administrate pentru reducerea PIO. Acelora care se aflau sub tratament pentru reducerea PIO nu li s-a cerut să întrerupă tratamentul cu medicamentul/ele administrat/e pentru reducerea PIO până la iniţierea monoterapiei cu AZOPT.

Eficacitatea AZOPT la pacienţii netrataţi anterior pentru reducerea PIO (10 pacienţi) a fost similară celei observate anterior la pacienţi adulţi, care au prezentat reduceri ale valorii medii a PIO faţă de momentul iniţial de până la 5 mmHg. La pacienţii care se aflau sub tratament cu medicamente administrate local pentru reducerea PIO (22 pacienţi), valoarea medie a PIO a crescut uşor în grupul AZOPT faţă de momentul iniţial.

Proprietăți farmacocinetice

După administrare topică oculară, brinzolamida se absoarbe în circulaţia generală. Din cauza afinităţii mari pentru AC-II, brinzolamida se distribuie extensiv în eritrocite şi are un timp de înjumătăţire mare în sângele total (în medie, aproximativ 24 săptămâni). La om, se formează metabolitul

N-desetil-brinzolamidă, care se leagă şi de AC şi se acumulează în eritrocite. Acest metabolit se leagă

în principal de AC-I în prezenţa brinzolamidei. În plasmă, atât concentraţia brinzolamidei cât şi a

N-desetil-brinzolamidei sunt mici şi în general sub limita de detecţie cantitativă (<7,5 ng/ml).

Nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 60%). Brinzolamida se elimină în principal prin excreţie renală (aproximativ 60%). Aproximativ 20% din doză s-a regăsit în urină sub formă de metabolit. Brinzolamida şi N-desetil-brinzolamida sunt componentele predominante în urină, împreună cu urme de metaboliţi N-desmetoxipropil şi O-desmetil.

Într-un studiu de farmacocinetică privind administrarea orală, la voluntari sănătoşi s-au administrat capsule de 1 mg brinzolamidă, de două ori pe zi, până la 32 săptămâni, măsurându-se activitatea AC din eritrocite pentru a evalua gradul inhibiţiei sistemice a AC.

Saturarea cu brinzolamidă a AC-II din eritrocite s-a realizat în 4 săptămâni (concentraţii eritrocitare de

aproximativ 20 μM). N-desetil-brinzolamida s-a acumulat în eritrocite la starea de echilibru în

20-28 săptămâni atingând concentraţii care variază între 6-30 μM. Inhibarea totală a activităţii AC din

eritrocite la starea de echilibru a fost de aproximativ 70-75%.

La subiecţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/minut) s-a administrat oral 1 mg brinzolamidă, de două ori pe zi, până la 54 săptămâni. Concentraţia de brinzolamidă în eritrocite a fost cuprinsă între aproximativ 20 şi 40 μM în săptămâna a patra de tratament. La starea de echilibru, concentraţiile brinzolamidei şi ale metabolitului său în eritrocite au fost cuprinse între 22,0-46,1 şi respectiv 17,1-88,6 μM.

Concentraţiile N-desetil-brinzolamidei în eritrocite au crescut iar activitatea totală a AC în eritrocite a scăzut corespunzător scăderii clearance-ului creatininei, dar concentraţiile de brinzolamidă în eritrocite şi activitatea AC-II au rămas neschimbate. La subiecţi cu cel mai înalt grad de insuficienţă renală, inhibarea activităţii totale a AC a fost mai mare, deşi inferioară celei de 90% la starea de echilibru.

Într-un studiu privind administrarea topică oculară, concentraţiile de brinzolamidă în eritrocite la starea de echilibru au fost similare celor observate în studiul privind administrarea orală, dar concentraţiile de N-desetil-brinzolamidă au fost mai mici. Activitatea anhidrazei carbonice a fost de aproximativ 40-70% din valoarea preadministrare.Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea.

Studii privind efectele toxice asupra dezvoltării la iepure, după doze orale de brinzolamidă de până la 6 mg/kg şi zi (de 125 ori doza oftalmică recomandată la om) nu au evidenţiat efecte asupra dezvoltării fetale, în ciuda toxicităţii materne semnificative. Studii similare la şobolan au evidenţiat o uşoară reducere a osificării craniului şi sternului la fetuşii provenind de la femele la care s-a administrat brinzolamidă în doze de 18 mg/kg şi zi (de 375 ori doza oftalmică recomandată la om), dar nu şi la

6 mg/kg şi zi. Aceste rezultate s-au obţinut cu doze care au produs acidoză metabolică cu scăderea greutăţii corporale la femele şi scăderea greutăţii fetale. Scăderea greutăţii fetale legată de doză s-a observat la căţei de la femele la care s-a administrat oral brinzolamidă, variind între o scădere uşoară (aproximativ 5-6%) la 2 mg/kg şi zi, până la aproximativ 14% la 18 mg/kg şi zi. În timpul alăptării valoarea la care nu se observă reacţii adverse la pui a fost de 5 mg/kg şi zi.